Μια νέα τεχνολογία θα μπορούσε στο μέλλον να απλοποιήσει μια από τις πιο σύνθετες θεραπείες για τον καρκίνο
Μια νέα προσέγγιση που θα μπορούσε να αλλάξει τον τρόπο με τον οποίο χορηγούνται στο μέλλον οι θεραπείες CAR-T ανέπτυξαν επιστήμονες από την Ιατρική Σχολή του Duke University, σε συνεργασία με ερευνητές από το University of California, San Francisco (UCSF) και το University of California, Berkeley.
Η ομάδα κατάφερε να δημιουργήσει CAR-T κύτταρα απευθείας μέσα στον οργανισμό, αντί να αφαιρεί πρώτα τα Τ-κύτταρα από τον ασθενή, να τα τροποποιεί γενετικά στο εργαστήριο και στη συνέχεια να τα επαναφέρει στο σώμα.
Η τεχνολογία δοκιμάστηκε μέχρι στιγμής σε ποντίκια με ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα και όχι σε ανθρώπους, όμως τα αποτελέσματα ανοίγουν έναν νέο δρόμο για την ανάπτυξη πιο απλών και προσβάσιμων κυτταρικών θεραπειών.
Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Nature.
Τι είναι τα CAR-T;
Τα CAR-T είναι γενετικά τροποποιημένα Τ-κύτταρα, δηλαδή κύτταρα του ίδιου του ανοσοποιητικού συστήματος, τα οποία αποκτούν νέες «οδηγίες» ώστε να αναγνωρίζουν και να επιτίθενται σε συγκεκριμένα κύτταρα της νόσου.
Στις κλασικές θεραπείες CAR-T, τα Τ-κύτταρα του ασθενούς αφαιρούνται από τον οργανισμό, μεταφέρονται σε εξειδικευμένο εργαστήριο, τροποποιούνται γενετικά και πολλαπλασιάζονται και στη συνέχεια επιστρέφουν στον ασθενή μέσω έγχυσης.
Η διαδικασία αυτή έχει φέρει σημαντικές αλλαγές στη θεραπεία ορισμένων καρκίνων του αίματος, όμως είναι ιδιαίτερα σύνθετη, απαιτεί εξειδικευμένες εγκαταστάσεις και μπορεί να διαρκέσει εβδομάδες. Σύμφωνα με το UCSF, το κόστος των εγκεκριμένων CAR-T θεραπειών μπορεί να φτάσει περίπου τα 400.000 έως 500.000 δολάρια, ενώ οι ασθενείς χρειάζονται και προπαρασκευαστική χημειοθεραπεία σε πολλές περιπτώσεις.
Η νέα προσέγγιση επιχειρεί να παρακάμψει ακριβώς αυτό το πολύπλοκο στάδιο.
Οι επιστήμονες «εκπαιδεύουν» το ανοσοποιητικό μέσα στο σώμα
Ο στόχος του Aravind Asokan, καθηγητή Χειρουργικής στο Duke University School of Medicine, και των συνεργατών του ήταν να βρουν έναν τρόπο ώστε τα CAR-T κύτταρα να δημιουργούνται απευθείας μέσα στον οργανισμό.
«Ο στόχος μας ήταν να βρούμε έναν τρόπο να δημιουργούμε CAR-T κύτταρα απευθείας μέσα στον ασθενή», εξήγησε ο Asokan.
Για να το πετύχουν, οι ερευνητές συνδύασαν δύο διαφορετικά βιολογικά «εργαλεία».
Το πρώτο είναι ένα ειδικά σχεδιασμένο όχημα μεταφοράς, γνωστό ως EDV (Enveloped Delivery Vehicle), το οποίο μεταφέρει τα εργαλεία του CRISPR μέσα στα Τ-κύτταρα και μπορεί να πραγματοποιήσει μια ακριβή γενετική τομή σε συγκεκριμένο σημείο του DNA.
Το δεύτερο είναι ένας τροποποιημένος αδενο-εξαρτώμενος ιός, γνωστός ως AAV, ο οποίος μπορεί να μεταφέρει DNA στα κύτταρα. Στην προκειμένη περίπτωση, οι ερευνητές τον σχεδίασαν ώστε να μεταφέρει το γονίδιο που απαιτείται για τη δημιουργία του CAR.
Με απλά λόγια, το ένα εργαλείο ανοίγει την ακριβή «θέση» στο DNA και το άλλο μεταφέρει εκεί τις νέες γενετικές οδηγίες.
Το μεγάλο στοίχημα ήταν να βρουν μόνο τα Τ-κύτταρα
Η ιδέα ήταν εντυπωσιακή, όμως υπήρχε ένα μεγάλο πρόβλημα: πώς θα εξασφάλιζαν ότι τα εργαλεία θα έφταναν στα σωστά κύτταρα και δεν θα τροποποιούσαν άλλα κύτταρα του οργανισμού;
Οι AAV φορείς μπορούν φυσιολογικά να κατευθυνθούν σε πολλούς διαφορετικούς ιστούς και συχνά συγκεντρώνονται στο ήπαρ. Έτσι, οι ερευνητές του Asokan δημιούργησαν εκατομμύρια διαφορετικές παραλλαγές AAV και τις έβαλαν σε έναν κοινό πληθυσμό, αφήνοντας τη φυσική επιλογή να λειτουργήσει.
«Η φύση το κάνει αυτό μέσα σε εκατοντάδες χιλιάδες χρόνια, μέσω αργών μεταλλάξεων. Εμείς επιταχύναμε ολόκληρη τη διαδικασία και τα δημιουργήσαμε όλα σε ένα δοχείο», ανέφερε χαρακτηριστικά ο Asokan.
Μετά από επαναλαμβανόμενους γύρους επιλογής, οι επιστήμονες εντόπισαν έναν AAV φορέα που μπορούσε να εισέρχεται αποτελεσματικά στα Τ-κύτταρα μέσω του υποδοχέα CD7. Έτσι κατάφεραν να στοχεύσουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού που χρειάζονταν για τη δημιουργία των CAR-T.
Τα αποτελέσματα στα πειραματόζωα
Η νέα τεχνολογία δοκιμάστηκε σε ποντίκια με ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα και επιθετικές μορφές καρκίνου.
Σε πειράματα που περιλάμβαναν λευχαιμία, πολλαπλό μυέλωμα αλλά και έναν συμπαγή όγκο τύπου σαρκώματος, οι ερευνητές κατάφεραν να δημιουργήσουν CAR-T κύτταρα μέσα στον οργανισμό των ζώων.
Στα ποντίκια με επιθετική λευχαιμία, μία μόνο έγχυση του συστήματος εξάλειψε όλο τον ανιχνεύσιμο καρκίνο σε σχεδόν όλα τα ζώα μέσα σε δύο εβδομάδες. Τα CAR-T κύτταρα που δημιουργήθηκαν μέσα στον οργανισμό έφτασαν να αποτελούν έως και το 40% των ανοσοκυττάρων σε ορισμένα όργανα και εξάλειψαν τον καρκίνο από τον μυελό των οστών και τον σπλήνα.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον είχε το γεγονός ότι η προσέγγιση λειτούργησε και σε συμπαγή όγκο, έναν τύπο καρκίνου που ιστορικά έχει αποδειχθεί πιο δύσκολος για τις θεραπείες CAR-T. Μάλιστα, οι ερευνητές παρατήρησαν ότι τα Τ-κύτταρα που δημιουργήθηκαν μέσα στον οργανισμό έδειχναν σε ορισμένα χαρακτηριστικά καλύτερη συμπεριφορά από εκείνα που είχαν παραχθεί στο εργαστήριο.
Από τον καρκίνο και σε άλλες ασθένειες
Η σημασία της συγκεκριμένης τεχνολογίας δεν περιορίζεται απαραίτητα στον καρκίνο. Οι ερευνητές εκτιμούν ότι αντίστοιχες προσεγγίσεις θα μπορούσαν στο μέλλον να αξιοποιηθούν και για αυτοάνοσα νοσήματα, αλλά και για ινωτικές παθήσεις, διευρύνοντας σημαντικά το πεδίο εφαρμογών των CAR-T θεραπειών.
Ο Justin Eyquem του UCSF, που συμμετείχε στην έρευνα, υπογράμμισε ότι η συγκεκριμένη προσέγγιση θα μπορούσε, εφόσον αποδειχθεί ασφαλής και αποτελεσματική στους ανθρώπους, να μειώσει σημαντικά το κόστος και τον χρόνο αναμονής και να καταστήσει τέτοιες θεραπείες διαθέσιμες πέρα από τα μεγάλα εξειδικευμένα κέντρα.
Η ιδέα πίσω από τη νέα τεχνολογία είναι σχετικά απλή: αντί να κατασκευάζονται τα θεραπευτικά κύτταρα έξω από το σώμα, να προγραμματίζεται το ίδιο το ανοσοποιητικό σύστημα μέσα στον οργανισμό.
Ο Asokan περιγράφει την προσέγγιση ως ένα βήμα προς αυτό που οι ερευνητές αποκαλούν «προγραμματιζόμενη ιατρική».
«Αντί να κατασκευάζουμε κύτταρα έξω από το σώμα, μπορούμε να προγραμματίζουμε απευθείας το ανοσοποιητικό σύστημα, χρησιμοποιώντας προσεκτικά σχεδιασμένα βιολογικά εργαλεία», ανέφερε.
Η τεχνολογία, ωστόσο, βρίσκεται ακόμη σε πρώιμο, προκλινικό στάδιο. Χρειάζεται περαιτέρω ανάπτυξη και κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους για να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά της πριν μπορέσει να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία.
Οι ερευνητές ήδη εργάζονται στη βελτίωση της μεθόδου και στην ανάπτυξη νέων γενετικών φορτίων, ενώ η ομάδα του Asokan εξετάζει τρόπους ώστε οι τροποποιημένοι AAV φορείς να μπορούν στο μέλλον να στοχεύουν και άλλους πληθυσμούς κυττάρων του ανοσοποιητικού.
Για την ώρα, λοιπόν, δεν μιλάμε για μια νέα θεραπεία που μπορεί να δοθεί σε ασθενείς. Μιλάμε όμως για ένα σημαντικό ερευνητικό βήμα, την απόδειξη ότι είναι εφικτό να δημιουργούνται θεραπευτικά CAR-T κύτταρα μέσα στον ίδιο τον οργανισμό -μια εξέλιξη που θα μπορούσε στο μέλλον να κάνει μια εξαιρετικά σύνθετη και ακριβή θεραπευτική διαδικασία πολύ πιο απλή και προσβάσιμη.
